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(2012)糖皮质激素及其对过敏测试的影响

      糖皮质激素常用于兽医的许多不同领域。在许多疾病中,它是必需的药物,但是在用药时都应谨慎,按照正确的剂量使用。然而,兽医需要时刻注意糖皮质激素对动物机体的作用、副作用及其对实验室检测结果的影响,这些在纳博科临相关资料中均有提及。 

       在下表中,列出了不同糖皮质激素的作用持续时间。短效指作用时间 <12h,中效指作用时间12-36h,长效指作用时间>36h。可的松的作用时间取决于类固醇的碳链和酯基的稳固程度,如长效糖皮质激素帕拉米松、倍他米松和地塞米松,它们的作用能够明显持续36h以上。

药物名称

等效抗炎
剂量(mg)


相对
抗炎效力
相对
盐皮质激素
作用

犬血浆内

半衰期(min)

 [人]

口服/静注后
持效时间 (h)
酯的形式:
溶解度/
持效时间 
(肌内注射)
氢化可的松 (皮质醇)2011-252-57
[90]
< 12  (8–12)

琥珀酸钠:
易溶解/数分钟

倍他米松0.6250[300+]> 36 (36–54)琥珀酸盐或磷酸盐:
易溶解/数分钟
地塞米松0.75300119–136
[200–300+]
> 36(36–54)

琥珀酸钠或磷酸盐:
 易溶解/数分钟 

苯丙酸或异盐酸盐:
易溶解/数日至数周

氟米松1.515-30   易溶解/数分钟
异氟泼尼松 17   醋酸盐: 
持效时间达48h
甲基泼尼松龙45091
[200]
12-36琥珀酸钠:
易溶解/数分钟
醋酸盐:
可溶解/数日至数周
泼尼松龙54169–197
[115–212]
12-36琥珀酸钠: 
易溶解/数分钟
醋酸盐: 
可溶解/数日至数周
泼尼松541[60]12-36 
曲咪西龙450[200+]24-48丙酮化合物: 难溶解/数周

参考文献: Plumb′s Veterinary Drug Handbook, 7th Edition, Wiley-Blackwell, 2011

适应症

      可的松的给药方式也会影响其作用和持效时间。通常糖皮质激素给药方式包括口服、肌内注射、皮下注射、病灶内给药(如,肿瘤学中)、局部给药或静脉内注射。

兽医糖皮质激素使用适应证:

  • 肾上腺皮质机能不全
  • 过敏性疾病,包括过敏性皮炎
  • 非过敏性皮炎
  • 哮喘
  • 耳炎
  • 皮肤瘙痒
  • 骨骼肌炎症
  • 无角膜溃疡的眼部炎症
  • 类风湿性关节炎
  • 免疫介导性溶血性贫血
  • 免疫介导性血小板减少
  • 败血性休克辅助治疗(内毒素血症)
  • 肿瘤 (如淋巴瘤、肥大细胞瘤)
  • 自体免疫疾病(天疱疮、系统性红斑狼疮等)
  • 特定神经障碍
  • 特定溃疡性结肠炎的病例
  • 诊断肾上腺皮质机能亢进(库兴氏综合征)
  • 中枢神经系统损伤与休克

副作用与治疗监控

       使用糖皮质激素治疗作用(如作为抗炎、止痒及免疫抑制药物)时不能忽略它的多种代谢副作用。

  • 对中枢神经系统的作用:欢愉和烦躁不安,行为和情绪变化,多食症和多饮症可降低癫痫发作阈值 
  • 消化系统:钙盐、铁盐吸收减少,脂肪吸收增多,胃酸、胃蛋白酶和胰蛋白酶分泌增多,呕吐、腹泻,胃肠道溃疡和胰腺炎。
  •  肝脏:肝糖原蓄积,血清肝酶(如ALT、AST和 γ-GT ( γ-谷氨酰转肽酶))水平升高。常见AP(碱性磷酸酶)活性明显升高:由于内源性糖皮质激素或治疗时使用糖皮质激素及许多其他药物,犬体内的AP同工酶热稳定性会降低。治疗结束后,AP升高可持续2-4周。可在实验室检测耐热性AP的含量。在83%-100%的库兴氏综合征患犬体内,可见检测结果升高。
  •  骨骼肌肉系统:肌肉无力,肌肉萎缩,骨质疏松和体重增加(肾上腺皮质性肥胖)。 
  •  皮肤:皮肤真皮层萎缩变薄,钙质沉着,脱毛,黑头粉刺形成,水肿以及创伤愈合障碍。
  •  造血系统:淋巴组织退化(品种相关性),淋巴细胞(外周)、单核细胞和嗜酸性粒细胞减少,外周中性粒细胞、红细胞及循环血小板数量增多(但是血小板凝集受到抑制),血凝时间缩短,吞噬作用受到抑制,前列腺素、血管舒张激肽、组胺及白介素分泌减少。
  • 心血管系统:正性肌力作用,毛细血管通透性下降,血管收缩增强,动脉压升高(水钠潴留)及血压升高(由于血管收缩和血容量上升导致)。
  •  呼吸系统:呼吸急促 (hackling).
  • 肾脏、体液及电解质:水、钠和氯重吸收增多,钾和钙排泄增加,从而导致细胞外液量增加。同时抑制抗利尿激素(ADH),从而导致多尿。
  • 骨骼:成纤维细胞抑制胶原合成,骨吸收增强,血清钙水平降低,拮抗维生素D受体。
  • 内分泌系统:抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴,继发肾上腺皮质机能亢进,继发糖尿病或糖尿病症状明显加重。
  • 细胞:稳定脂质体和溶酶体膜,降低巨噬细胞对迁移抑制因子的反应,降低淋巴细胞和细胞反应对炎性介质的敏感性,抑制成纤维细胞增殖。
  • 繁殖:在妊娠早期具有致畸性,对马属动物或反刍动物在妊娠后期使用则能诱导分娩(少见于犬猫)。
  • 视觉系统:长期使用可使眼压升高,导致青光眼、白内障及眼球突出。 
  • 幼龄动物生长发育:抑制幼龄动物生长(注意:幼龄及生长期动物使用糖皮质激素会导致生长迟缓)。
  • 免疫系统:降低外周T细胞水平,抑制淋巴因子 ,抑制中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞迁移,减少干扰素合成,抑制吞噬作用和趋化作用。糖皮质激素还能抑制补体级联反应,引起肥大细胞数量下降而掩盖感染的临床症状,抑制组胺合成并减少1型过敏反应细胞在血清中的数量(嗜碱性粒细胞)。总而言之:抑制免疫和易发感染(例如尿路感染)。

糖皮质激素疗程中的监测:

体重,食欲、水肿迹象、血清和/或尿液电解质、总蛋白,白蛋白、血糖、肝酶活性、幼龄动物生长发育、ACTH 刺激试验 (医源性库兴)。

其他作用与禁忌症

       糖皮质激素是有效的抗炎药物,能够抑制急性、慢性、免疫性及非免疫性感染性疾病的症状。其最根本作用是几乎对所有生物膜都具有稳定作用。从而抑制细胞的脱颗粒作用和炎症介质的释放,使毛细血管通透性降低,并减少渗出。另一个快速发生的作用是抑制环氧合酶,从而抑制前列腺素的合成。其次,在数小时后,阻断花生四烯酸级联反应。早期阻断花生四烯酸级联反应不仅能够抑制前列腺素的合成,还能够抑制白三烯的合成。由于这些物质对支气管有血管收缩作用,因此在阻塞性过敏性呼吸道疾病中起到重要作用。

         禁忌证:全身性真菌感染、病毒感、染角膜溃疡、肌内注射 (同时存在特发性血小板减少症 )、肺结核、胃肠道溃疡、蠕形螨病、库兴氏综合征。

糖皮质激素与过敏测试

      对于患有过敏性哮喘的猫,建议在进行皮内试验(IDST)前需停止糖皮质激素吸入治疗2周(CHANG et al., 2011)。REEDY (1997) 建议在使用注射用糖皮质激素治疗后至少休药6-8周。CLARKE等人 (2000) 也发现,使用长效皮质醇的犬在之后的ALLERCEPT® Fcε受体检测中结果为阴性,而在停止用药后检测结果为阳性。至于口服糖皮质激素及其对过敏测试的影响,KUNKLE (1994) 发现连续4-6周每日一次服用1mg/kg泼尼松,犬的皮内试验(IDST)反应减弱。另一项研究也表明泼尼松龙以及西替利嗪会影响皮内试验结果及其反应性 (TEMIZEL, 2011)。 口服可的松也会导致血清IgE水平明显降低(SCHIESSL et al., 1998)。在局部使用糖皮质激素药物及耳部使用含有可的松成分药物后,也建议在检查前停药。 

      一项研究发现,每日一次,连续三日使用含有1%可的松的浴液(ResiCORT® ,维克),IDST反应性减弱(RIVIERREL, 2000)。另一项研究(BIZIKOVA, 2010) 检测了局部使用醋酸氢化可的松喷雾 (Cortavance® ,维克) 后对过敏测试的影响,发现IDST反应性减弱,并且在长期使用后会导致所有使用部位的皮肤萎缩。因此建议在进行过敏测试之前至少停药2周。

       在一项使用8只犬进行的试验研究中,每日2次连续2周使用耳特净( Otomax®)(含有倍他米松耳药)可明显降低IDST反应性 (GINEL, 2007)。 

      尽管在多项不同研究中都探讨了关于糖皮质激素、抗组胺药物和环孢菌素的停药时间,LABOKLIN实验室的过敏团队根据我们的长期临床和实验室检测经验,在过敏测试前建议停药时间如下表:

剂型停药时间
口服糖皮质激素6 - 8 周
注射用糖皮质激素12 周
局部/外用类固醇和耳药2 周
抗组胺药物仅在IDST前停药10天
镇静剂类仅在IDST前停药2天
环孢菌素无参考停药时间*
*根据已发表的文献,没有建议的停药时间,但是有研究者提到一些动物可能会发生抗体合成下降,从而导致假阴性试验结果。因此我们建议按照口服可的松的进行停药。

小结

       确诊过敏需要根据临床症状和准确的病史和用药史进行判断,通过过敏测试可以确定过敏原,从而避免接触过敏原或进行过敏原特异性免疫疗法(ASIT)。因此,为了获得最佳的检测结果,需要严格执行停药时间,采血前应尽可能禁用任何糖皮质激素类药物。

      优质的血清可以在冰箱里存放几个星期,而将其冷冻后可以存放数月。

      在停药时间内进行过敏测试的结果如为阳性,也可以接受(但是判读检测结果时可能需要上调)。而由于糖皮质激素的影响,阴性结果的病例需要在停药时间结束后再次进行检测。